第一型糖尿病的早起症状是什么（一型半糖尿病是怎么回事）

一、糖尿病

1.成因：胰岛素分泌不足以及靶组细胞对胰岛素敏感度降低，引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢综合紊乱，主要特征是血糖高。

2.分类：I型，II型，妊娠。I型为胰岛B细胞不能正常分泌胰岛素所致，一般为遗传或免疫缺陷；II型占比最多（90%），是一种慢性代谢病，一般为遗传或生活习惯所致；妊娠是在怀孕期间发生，由于胎儿对葡萄糖的需求增加，孕妇排糖量增加，对胰岛素敏感性下降等。

3.诊断：依据静脉血浆葡萄糖或糖化血红蛋白（ glycated hemoglobin A1c，HbA1c）测定结果诊断，典型的糖尿病症状：烦渴多饮、多尿、多食、不明原因的体重下降等，随机血糖≧11.1mmol/L第一型糖尿病，或空腹血糖≧7.0mmol/L，或 HbA1c≧6.5%。

4.危害：高血糖，酮症酸中毒；视网膜病变，失明；肾病，蛋白尿，肾衰竭；心血管，冠心病，脑卒中；神经病变，肢体麻木、疼痛；足病，溃疡，深层组织病坏。

5.治疗：

双胍类：二甲双胍是 2型糖尿病的基础用药和首选药物，其作用机理是抑制肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收。

磺脲类药物：属于胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰 岛素，增加胰岛素合成，从而降低血糖。代表药物：格列美脲、格列齐特、格 列吡嗪等。

噻唑烷二酮类药物：主要通过增加肌肉、肝脏、脂肪等一些作用靶点对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。代表药物：吡格列酮、罗格列酮。

格列奈类药物：非磺脲类胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而 降低餐后血糖。代表药物：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。

ɑ-糖苷酶抑制剂类药物：通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血 糖。代表药物：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。

GLP-1 受体激动剂类药物：通过多器官、多靶点作用机制，：改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素的生物合成，同时抑制胰高糖素分泌；抑制肝糖输出，抑制肝内脂质合成，减少肝脂肪变性，增加肝脏胰岛素敏感性；延缓胃排空，减少食物摄入等。代表药物：艾 塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽等。

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制类药物：通过选择性抑制肾近曲小管 上皮细胞膜管腔侧 SGLT-2，阻止葡萄糖重吸收并通过排出过量的葡萄糖以达到 降低血糖的目的。代表药物：恩格列净、达格列净、卡格列净、艾托格列净。

胰岛素类药物：通过注射直接发挥降低血糖作用。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰 岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素、预混胰岛素类似物以及双胰岛素类似 物。代表药物：门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、地特胰岛素、精蛋白 重组人胰岛素等。

葡萄糖激酶激活剂（GKA）药物：通过修复β细胞葡萄糖敏感性，重塑血糖稳 态。代表药物：华堂宁（多格列艾汀片，dorzagliatin）。

二甲双胍是2型糖尿病患者的基础用药，二甲双胍一般贯穿药物治疗的全程。生活方式干预和二甲双胍是二型糖尿病患者的一线治疗。临 床指南中广泛推荐在新药开发的早期考虑试验药物与二甲双胍联合用药的可行性，开展与二甲双胍联合用药对药代动力学影响研究。

二、肥胖

奥利司他（Orlistat），是目前唯一经国家药监局批准在国内销售和使用的减肥药，但是其药物副作用大、停药后的反弹明显。

GLP-1 受体激动剂可直接作用于脂肪组织、促进脂肪动员和白色脂肪棕色化，从而加快脂肪的“燃烧”利用，达到持续减重的效果。尽管目前索马鲁肽、司美格鲁肽、替西帕肽等多款降糖药都有减重功效，但降糖 药不等于减肥药，并非所有的 GLP-1 降糖药都有减重功能，例如礼来的降糖药度 拉糖肽，降糖效果和司美格鲁肽很接近，但基本不减重。

国内仿制药中，华东医药进展最快，其利拉鲁肽注射液（肥胖或超重适应证）的上市许可申请已获得受理，有望于 2023 年中获批上市

三、GLP-1R

1.作用机理：胰高血糖素样肽-1 受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）是一种肠 促胰岛素，由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成。主要由空肠、回肠和盲 肠的 L 细胞分泌，和它在肠道，胰腺，肝脏第一型糖尿病，脑等器官的受体 GLP-1R 结合后，导致一系列的 signaling cascade第一型糖尿病2型糖尿病发病原因，最终导致胰岛素的分泌，从而降低血糖。GLP1 最主要的靶器官是胰腺，对β细胞和α细胞进行双重调节： 可以通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰 岛素的生物合成和分泌。刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制 胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。

2.发展历程：司美格鲁肽是诺和诺德开发的新型长效 GLP-1 RA，目前获批糖尿病和肥胖，司美格鲁肽在 GLP-1RA 家族中表现优异。2021年4月，司美格鲁肽在中国获批上市，目前诺和诺德已研发出口服司美格鲁肽片剂。礼来开发的每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂 tirzepatide，Tirzepatide 是一种单一分子，可激活人体的 GIP 和 GLP-1 受体。GIP 和 GLP-1 均为天然的肠促胰岛素激素，能够促进胰岛素分泌。

2019年，美国糖尿病协会(American Diabetes Association – ADA) 和欧洲糖尿病 协会(European Association for the Study of Diabetes，EASD)推出了新的医治标 准指南。指南建议不将胰岛素作为 2 型糖尿病的一线治疗，并将 GLP-1 受体激动 剂在大多数情况下作为糖尿病的首选注射疗法。原因如下：胰岛素注射治疗中伴随的体重进一步增加，会加剧患者机体代谢紊乱以及糖尿病相关并发症，GLP-1 不仅没有胰岛素治疗伴随的增加体重的副作用，还有减肥功效。GLP-1 具有心血管保护功能，心血管获益为长期 GLP-1 治疗提供了卓越的临床依从性，这是胰岛素和其他口服降糖药所不具备的优势。

3.不良反应：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应比较常见，一般随着治疗时间的 延长而逐渐耐受；可能的急性胰腺炎风险；低血糖风险。

四、国内市场

1.目前有6 款 GLP-1RA 被纳入医保目录，国内已有多家在申请利拉鲁肽上市,杭州九源基因司美格鲁肽的研发已经到 临床 III 期。

2.重点公司：

信达生物。IBI362 是信达生物制药与礼来制药（Eli Lilly）共同推进的一款与哺乳动物 OXM 类 似的长效合成肽（OXM3），是非常具有竞争力的 GLP-1R 和 GCGR 双重激动剂分子。IBI362 作为中国第一个进入临床的 GLP-1R/GCGR 双重激动剂周制剂，在中国超重或肥胖受试者中的多次给药剂量递增的 Ib 期临床研究的高剂量队列结果显示，给药 12 周后，9mg 队列中接受治疗的受试者平均体重较基线下降 11.7%。

华东医药。华东医药利拉鲁肽糖尿病跟减肥适应症两款产品已经提交上市申请，有望于 2023 年获批上市，成为首家获批糖尿病、肥胖双适应症的企业。同时，全资子公司杭州中美华东从美国 vTv Therapeutics LLC 获得用于治疗 2 型糖尿病的全球首创药物 TTP273 在中国、韩国、澳大利亚等 16 个国家和地区知识产权和商业化权利的独家许可。此外，布局了司美格鲁肽注射液、DR10624（长效三靶点激动剂）、HDM1003（GLP-1R 和 GIPR 靶点双重激动剂）等多个差异化产品。

恒瑞医药。创新药管线较为丰富，糖尿病领域布局全面，早期临床项目中长效胰岛素/GLP-1 复方制剂 HR17031、瑞格列汀+二甲双 胍复方制剂 HRX0701、恒格列净+二甲双胍复方制剂 HR20033 。

诺泰生物。2022 年 1 月 10 日，国家药监局药品审评中心官网公示信息显示，诺泰生物注册申报的司美格鲁肽原料药上市申请获受理。